抗炎保肝药水飞蓟素的临床应用

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长期以来水飞蓟素一直被用作保肝药,多项研究已证实,水飞蓟素具有非常低的毒性。水飞蓟素(silymarin)是从水飞蓟种子中提取的一种新型黄酮类化合物,主要成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等。其中,以水飞蓟宾含量最高,生物学活性也最强。基础和临床研究证实,水飞蓟宾具有保肝、抗炎、免疫调节、降血脂和抗氧化等作用,因此被世界各国广泛应用于各种肝脏疾病的治疗中。


水飞蓟素的安全性

一项在人类中的双盲临床研究显示,水飞蓟素不良反应发生率低(<2.4%),与安慰剂相似。最常见的不良事件是轻度腹泻,其他症状包括恶心、上腹不适、关节痛,瘙痒和荨麻疹等。


水飞蓟素的药理作用特点

动物实验证实,水飞蓟制剂对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用,也能改善非酒精性脂肪性肝病的病理学改变。水飞蓟素的保肝作用机制概括如下:

1. 抗氧化作用:水飞蓟素可通过抗脂质过氧化反应,维持细胞膜的流动性,从而保护肝细胞膜;也可以抑制中性粒细胞的超氧阴离子释放,来降低炎性细胞所致的肝细胞损伤。还有研究显示,水飞蓟宾能够增加慢性酒精性肝病小鼠体内淋巴细胞中超氧化物歧化酶(SOD)的表达,从而起到抗氧化作用。。

2. 抗炎作用:水飞蓟宾可降低多种前炎症细胞因子水平,如:IL-8、IL-6、MCP-1和TNF-α,从而发挥抗炎作用。

3. 抗肝纤维化作用:多项研究证实,水飞蓟素通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞(HSC)的激活,实现抗纤维化作用。

4. 降脂作用:小鼠实验证实,水飞蓟宾可降低肝脏内甘油三酯(TG)含量和血清TG、总胆固醇(TCh)水平。而且这些动物实验结果也显示,应用水飞蓟宾干预后,其肝脏病理学方面(如脂肪变、炎症、肝细胞气球样变)均有不同程度的改善。也有研究提示,该药可降低受试动物的体重。


水飞蓟素用于NAFLD患者

一项纳入64例NASH患者的随机对照临床研究显示,接受水飞蓟素210 mg/d治疗8周的试验组(n =33)患者较应用安慰剂的对照组(n = 31)患者在肝脏酶学指标方面得到显著改善;水飞蓟制剂与二甲双胍、吡格列酮、维生素E、阿昔莫司、洛伐他汀等药物的联合治疗方案对可改善非酒精性脂肪性肝病患者的胰岛素抵抗和肝病理学病变。此外,水飞蓟宾胶囊联合阿昔莫司胶囊、洛伐他汀等药物治疗非酒精性脂肪性肝病,在改善患者临床症状、肝功能、血脂及超声影像等方面疗效确切,安全性良好。


水飞蓟素用于酒精肝患者

现已发表的5项应用水飞蓟素治疗酒精性肝病的临床研究,共纳入600余例酒精性肝硬化患者。结果显示,经过均数为41个月的治疗后,水飞蓟治疗组患者的4年累计生存率显著高于安慰剂组(P =0.036),且亚组分析提示水飞蓟素对酒精性肝硬化的疗效与肝病的严重程度无关。水飞蓟制剂可有效治疗酒精性肝病,对于改善酒精性肝硬化患者的生活质量,延长生存时间具有重要意义。


水飞蓟素用于药物性肝损伤

多项研究证实水飞蓟素能够有效治疗毒蕈(鹅膏毒素)中毒所致肝损伤。一项收集20年临床资料,纳入2 000例毒蕈导致肝损伤患者的回顾性研究发现,应用水飞蓟素的病死率为5.8%,而未应用者则高达14.1%。

有学者评价了水飞蓟素用于预防抗结核药所致药物性肝损伤(DILI)的效果。新近发表的Meta分析共纳入7个RCTs、1 612例患者,结果显示,水飞蓟宾预防性保肝治疗组肝损伤发生率显著低于常规抗结核治疗组(RR = 0.27,95%CI =0.21~0.35,P <0.01),提示水飞蓟宾对抗结核药所致药物性肝损伤具有预防作用。


水飞蓟素用于慢性病毒性肝炎

应用抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎患者,联合水飞蓟素治疗可在不影响核苷(酸)类似物抗病毒疗效的同时,改善患者肝功能及肝纤维化程度,从而延缓和阻止疾病进展,提高患者的依从性,保证抗病毒治疗的持续性。

有研究证实慢性丙型肝炎患者使用大剂量水飞蓟宾耐受性和安全性良好。此后,又有众多研究者使用大剂量水飞蓟宾静脉注射单药预防HCV感染者的肝移植后复发;这些研究也证实了水飞蓟宾可迅速降低HCV病毒血症,而且安全性良好。


目前对于水飞蓟制剂的应用主要集中在肝脏保护方面,尤其是NAFLD、ALD和DILI的辅助治疗中。随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入,水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效,但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。

更新日期:2019-08-16